1. WSTĘP   (CZĘŚĆ 2.)

 

 1.3. Równowaga hydrofilowo-lipofilowa.

1.3.1. HLB - metody wyznaczania.

    Związki powierzchniowo czynne mają szerokie zastosowanie w przemyśle, chemii gospodarstwa domowego, i w technologii postaci leku. Ponieważ praktyczne wykorzystanie tenzydów jest ogromne (emulgatory, solubilizatory, substancje zwilżające) , dlatego wymagana jest znajomość stosunku części hydrofilowej do lipofilowej (hydrofobowej) w ich amfofilowej cząsteczce.
Wyrazem tego stosunku jest liczba HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance), której wartość liczbową oznacza się doświadczalnie lub wylicza na podstawie ustalonej doświadczalnie budowy strukturalnej. Równowaga powi
nowactw może być wyrażona przez dowolną liczbę i okazało się, że jest to wygodny sposób klasyfikacji środków powierzchniowo czynnych. System HLB umożliwia dokonanie wielu uogólnień, lecz ostateczna decyzja wymaga przeprowadzenia doświadczeń dla uzyskania całkowicie zadowalających i potwierdzonych wyników.

    Stosując metodę Griffina opartą o tzw. "teoretyczny skład” można ustalić zakres przydatności użytkowej niejonowych środków powierzchniowo czynnych.
Do klasyfikacji tego typu tenzydów - niejonowych zastoso
wana została przez autora skala liczbowa od 0 do 40. Punkt zwrotny między lipofilowością a hydrofilowością tenzydu stanowi wartość HLB ≈ 10. Objęte omawianą skalą liczbowe wartości HLB uzyskuje się przez pomnożenie oznaczonej zawartości grup hydrofilowych w cząsteczce tenzydu przez 1/5:

HLB met.Griffina  

=

% hydrofilowości


5

W przypadku kopolimerów o części hydrofilowej składającej się wyłącznie z tlenku etylenu, wzór przybiera postać:

HLB

=

E


5

gdzie E, to zawartość tlenku etylenu w % wagowych.

Wartości liczbowe HLB uzyskane metodą Griffina mają znaczenie tylko orientacyjne, nie uwzględniają bowiem, właściwości wynikających z budowy części lipofilowej tenzydu. Tym niemniej w praktyce oddają duże usługi szczególnie, jak to już zaznaczono, przy określaniu zakresu przydatności niejonowych środków powierzchniowo czynnych (Tab. 4.) [ 10.]

Tabela 4. Zakres przydatności niejonowych tenzydów
w zależności od wartości HLB obliczonych
metodą Griffina.

ZAKRES HLB

WŁAŚCIWOŚCI UŻYTKOWE

1,5-3

Środki przeciwpieniące

3-8

Emulgatory Typu W/O

7-9

Środki zwilżające.

10-18

Emulgatory Typu O/W

13-15

Środki piorące.

15-18

Solubilizatory

 

W metodzie obliczeniowej Daviesa liczbową wartość HLB wylicza się stosując ustalone doświadczalnie hydro- i lipo-filowe liczby - indeksy grupowe (według Daviesa).

HLB m. Daviesa dla jonowego i niejonowego tenzydu można obliczyć ze wzoru :

HLB = 7 + Σ Wh (hydrofilowe liczby grupowe) + Σ Wl (lipofilowe liczby grupowe)

Przy idealnej równowadze w cząsteczce tenzydu części hydro- i lipofilowej, wartość liczbowa HLB = 7. Analiza danych (tabela 5.) dotyczących liczb grupowych wykazuje, że hydrofilowe liczby grupowe mają dodatni udział w wartości liczbowej HLB, a lipofilowe ujemny. [ 11.]

Tabela 5. Indeksy grupowe Davies’a.

GRUPY

HYDROFILOWE

INDEKSY

GRUPOWE

GRUPY

LIPOFILOWE

GRUPY

POŚREDNIE

INDEKSY

GRUPOWE

-SO4- K+

38,7

=CH-

-0,475

-COO- K+

21.1

 

 

 

-COO- Na+

19,1

-CH2-

 

-0,475

NR3
(amina III -rz.)

9,4

-CH3-

 

-0.475

-COOR (sorbitan)

6.8

 

 

 

-COOR

2,4

 

-COOH

2,1

 

H2CH20-

-OH

1,9

 

-

+0,33

-O

1,3

 

CH2CH2-

-0.15

-OH (sorbitan)

0.5

 

-CH20-

+0,15

 

    Pewne braki metody Davies’a wynikają z nieuwzględnienia wpływu na wartość HLB budowy sferycznej i miejsca podwójnego wiązania w cząsteczce kopolimeru. Inne, nowsze metody analityczne umożliwiają określenie wartości HLB niejonowych środków powierzchniowo aktywnych z pomiarów: spektroskopowych (IR, H1 NMR), oznaczenia temperatury zmętnienia, a także wybranych wielkości chromatografii gazowej (indeks polarności, GLC).

 

EMAIL SPIS TREŚĆI
LITERATURA


 

1.3.2. Krytyczne stężenie micelarne a poziom
              równowagi hydrofilowo - lipofilowej.

 

    Wartości CMC zostały wykorzystane do badań strukturalnych w szeregach homologicznych związków powierzchniowo czynnych.

    Prześledzenie zależności między CMC a liczbą homogennych elementów w makrocząsteczce tenzydu - n, umożliwia wyznaczenie efektywnej liczby – neff  homogennych elementów, kształtującej w roztworze realny poziom równowagi hydrofilowo-lipofilowej:

n eff  

=

A - log cmc


B

gdzie: A i B - stałe liczby dla szeregu homologicznego tenzydów.

Urealnienie liczbowej wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej jest możliwe dzięki wprowadzeniu indeksu HI (hydrophobicity index):

HI 

=

n eff


n

gdzie: n - jest liczbą homogennych elementów wyliczonych
z masy molowej;

Jednocześnie wyznaczone krytyczne stężenie micelarne umożliwia wyliczenie termodynamicznego potencjału tworzenia miceli z równania:

Δ Gm° = 2,303 RT * log cmc (CMC w mol/dm3)

Pomiary lepkości strukturalnej dają możliwość wyznaczenia granicznej liczby lepkościowej – η , którą wykorzystuje się do wyliczenia z równania Marka - Kuhna – Houwinka :

[η] = Kη * Mηα

lepkościowe średniej masy cząsteczkowej - M η i wymiarów cząsteczek kopolimerów - miceli w roztworze.

Stan równowagi tworzenia miceli wpływa na zespół zjawisk na granicy faz, w tym również na wielkość współczynnika napięcia powierzchniowego δ25cmc wodnych roztworów tenzydów w obszarze krytycznym (CMC).

    Aktywność powierzchniowa jest ściśle związana z gromadzeniem się substancji na powierzchni międzyfazowej (adsorpcja). Zaadsorbowane warstwy substancji powierzchniowo aktywnej wykazują interesujące cechy, które ująć można w sposób ilościowy. Mianowicie warstwę taką można porównać z gazem dwuwymiarowym, gdyż cząsteczki mogą się w tym przypadku dość swobodnie poruszać po powierzchni.

Spełnione jest przy tym równanie stanu powierzchniowego:

f * A m = k * T

gdzie: f - jest "ciśnieniem powierzchniowym" wywieranym
przez warstwę powierzchniową (w jednostkach napięcia powierzchniowego),

A m - przypadającą na jedną cząsteczkę zaadsorbowaną na powierzchni,
k     - stałą Boltzmana.

"Ciśnienie powierzchniowe" f może być porównywane do zmiany napięcia powierzchniowego pod wpływem zaadsorbowanych cząsteczek. 

F = Δ δ 25cmc - δ 25O (woda) – δ 25cmc

Przekształcenie równania:   Δ δ cmc A m = k * T
do postaci:

A m  

=

kT


Δ δ cmc

Umożliwia wyliczenie wielkości A m , która zestawiona z wymiarem cząsteczek w roztworze, określa możliwości solubilizacyjne kopolimeru. [ 12.]

EMAIL SPIS TREŚĆI
LITERATURA

 


1.4.Solubilizacja micelarna.

1.4.1. Definicja i mechanizm procesu solubilizacji.

    Solubilizacją nazywamy wykazywaną przez związki powierzchniowo czynne zdolność przeprowadzania substancji trudno rozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych do roztworu o stężeniu większym od krytycznego stężenia micelarnego. Do osiągnięcia CMC rozpuszczalność tych substancji pozostaje stała, powyżej CMC - silnie wzrasta. Bez względu na to, czy solubilizuje się substancje ciekłe czy stałe, występuje zawsze pewna granica nasycenia. Ilość solubilizowanej substancji przypadającej na micele jest więc, ograniczona i jest to charakterystyczną cechą rozpuszczanej substancji.
Solubilizacja micelarna jest rodzajem solubilizacj
i z zastosowaniem koloidów amfifilnych, czyli związków powierzchniowo czynnych, rozpuszczalnych w wodzie.
Mechanizm solubilizacji jest różnorodny.

    Z fizykochemicznego punktu widzenia solubilizacja odpowiada podziałowi substancji między dwie, nie mieszające się fazy. Substancje niepolarne gromadzą się we wnętrzu miceli, a odległości sąsiednich warstw łańcuchów alkanowych w micelach laminarnych rosną. (Ryc.7.)
W przypadku miceli kulistych następuje “pęcznienie" miceli. Cząsteczki polarne są wtedy adsorbowane na powierzchni miceli (od strony fragmentów hydrofilowych). (Ryc.8.)

micela laminarna
Rycina 7. Solubilizacja związków niepolarnych w miceli
laminarnej.

Micela Sferyczna
Rycina 8. Solubilizacja związków niepolarnych w miceli
sferycznej.

 

Cząsteczki substancji zawierające słabo polarną grupę , nie ulegają w dostatecznym stopniu hydratacji i tworzą wtedy warstwę “palisadową” przy czym grupy polarne są skierowane ku fazie wodnej.( Ryc. 9.)

Solubilizacja w miceli kuliststej

Rycina 9. Solubilizacja związków słabo polarnych
w
miceli kulistej.

    Solubilizacja to zjawisko, które związane jest ze zmniejszeniem energii swobodnej. Solubilizowane w miceli oleje znajdują się więc w stanie termodynamicznie trwałym, natomiast emulgowane kropelki oleju nie są termodynamicznie trwałe – co znaczy, że kondensacja tych kropelek zachodzi ze zmniejszeniem energii swobodnej. [ 8.]

 

EMAIL SPIS TREŚĆI
LITERATURA


 

1.4.2. Solubilizacja micelarna lipofilowych
            
związków biologicznie czynnych.

 

    W procesie solubilizacji micelamej stosuje się tenzydy. Solubilizacja z ich użyciem polega na rozpuszczeniu w nich substancji trudno rozpuszczalnej , a następnie zmieszaniu z wodą. Używa się tenzydy dobrze rozpuszczalne w wodzie o liczbie HLB 14-20. W praktyce bardziej uniwersalne zastosowanie mają tenzydy niejonowe, ze względu na ich mniejszą toksyczność. Dają one mniej niezgodności z substancjami leczniczymi lub innymi substancjami pomocniczymi. Jako solubilizatory są stosowane:

- estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi
(tweeny)
- estry polioksyetylenoglicerolu z kwasami tłuszczowymi
(fagot, Cremofor)
- estry polioksyetylenoglikoli z alkoholami tłuszczowymi
(brije)
- niektóre monoestry sacharozy z kwasami tłuszczowymi
- mydło potasowe

Stężenie solubilizowane powinno być większe niż krytyczne stężenie micelarne, gdyż musi dojść do utworzenia miceli. Stężenia te mogą być niewielkie (0,2-5%) w porównaniu ze stosowanymi stężeniami solubilizatrów hydrofobowych (20%).

    Rozpuszczalność micelarna zależy od właściwości i stężenia tenzydu, lecz także od właściwości substancji rozpuszczanej. Związki organiczne, bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie, ale charakteryzujące się pewną polarnością ulegają łatwiej solubilizacji niż całkowicie niepolarne, np. węglowodory. Ich dwubiegunowe cząsteczki umiejscawiają się w miceli równolegle do cząstek tenzydów, kierując się grupami bardziej polarnymi na zewnątrz miceli. Efekt solubilizacji można wydajnie zwiększyć przez dodatek alkoholi wielowodorotlenowych (sorbitol, glicerol, mannitol), które tworzą wiązania wodorowe z grupami hydrofilowymi miceli, zapobiegając ich łączeniu w agregatory. Zjawisko to nazywa się kosolubilizacją. Efekt ten wzrasta wraz ze zwiększeniem liczy grup hydroksylowych w cząsteczce danego poliolu. Micela koloidu staje się bardziej odporna na koagulacje, a wniknięcie do jej niepolarnego wnętrza większej ilości trudno rozpuszczalnej substancji jest łatwiejsze.

    W postaci wodnych roztworów solubilizowanych stosuje się między innymi hormony sterydowe, olejki eteryczne, mentol, kamforę, sulfonamidy. Drażniące właściwości jodyny i jej barwa zostały wyeliminowane w nowoczesnym dezynfekujących preparatach jodu tzw. jodoforach. Są to roztwory wodne jodu otrzymywane z wykorzystaniem solubilizacji micelarnej lub przy zastosowaniu polimerów (poliwinylopirolidonu).

    W warunkach niewłaściwego przechowywania substancja lecznicza może ulec wytrąceniu z roztworu solubilizowanego, dlatego zaleca się przechowywać te roztwory w temperaturze wyższej niż 5°C i nie ogrzewać powyżej 35°C. [ 1.]

EMAIL SPIS TREŚĆI
LITERATURA

 


 

1.5. Technologia stałych doustnych postaci
          leków – proces tabletkowania.

1.5.1. Skład i sposób przygotowania masy tabletkowej.

 

    Tabletki (Tabulettae) są dozowaną postacią leku otrzymywaną przez sprasowanie substancji leczniczej lub mieszaniny substancji leczniczych najczęściej łącznie z substancjami pomocniczymi. Oprócz podstawowego sposobu sporządzania tabletek przez sprasowanie suchego proszku lub granulatu – istnieje jeszcze możliwość formowania ich z wilgotnej masy plastycznej , uzyskując tzw. pastylki lub tabletki formowane. Powierzchnia tabletek może być pokryta warstwą substancji osłaniającej lub maskującej przykry smak substancji leczniczej, uzyskuje się wówczas tabletki powlekane. [ 13.]

    Proces tabletkowania jest złożony, a metod wytwarzania tabletek jest kilka. Przygotowanie substancji leczniczej do tabletkowania polega na rozdrobnieniu, wysuszeniu i zmieszaniu z odpowiednimi środkami pomocniczymi oraz najczęściej na granulacji . Wytworzenie granulatu z substancji w postaci proszku zwiększa jej zdolność do formowania tabletki. [ 14.]

Sporządzanie tabletek można przeprowadzić trzema sposobami (Ryc. 10.) :
- po
przez bezpośrednie tabletkowanie z pominięciem
granulacji (A);
- z użyciem granulacji na sucho (B);
- z użyciem granulacji wilgotnej (C).
Każda z tych metod powinna być indywidualnie dobierana do rodzaju właściwości fizykochemicznych substancji leczniczych w przyszł
ej tabletce.


Rycina 10. Schemat wytwarzania granulatów, tabletek i
tabletek powlekanych.

 

    Tabletki to dzisiaj najczęściej stosowana forma leku. Substancja lecznicza w formie tabletki uwalnia się w różnych odcinkach przewodu pokarmowego, z różną szybkością; może być również stosowana do jam ciała, do implantacji, do przygotowywania roztworów doustnych, do wstrzyknięcia, kropli do oczu.
Urządzenia, które służą do praso
wania granulatów lub proszków w celu otrzymania tabletek, to tabletkarki.
    W procesie tabletkowania rozróżnia się 3 etapy: napełnianie matrycy masą tabletkową, sprasowanie i wypchnięcie tabletki z otworu matrycy. Z uwagi na konstrukcję wyróżnia się dwa podstawowe rodzaje tabletkarek: uderzeniowe (ekscentryczne) oraz obrotowe (rotacyjne). [1.]
Tylko nieliczne substancje tworzą pod wpływem kompresji tabletki odpowiadające współczesnym wymaganiom. Najczęściej do substancji leczniczej dodawać musimy szereg innych substancji spełniających w technologii tabletkowania różne role; do takich należą substancje pomocnicze.

 

EMAIL SPIS TREŚĆI
LITERATURA

 

1.5.2. Substancje pomocnicze stosowane
            w procesie tabletkowania.

 

        Substancje pomocnicze to substancje pozbawione w stosowanych ilościach, własnego działania farmakologicznego, których dodatek jest niezbędny dla nadania substancji leczniczej właściwej postaci, zwiększenia jej trwałości, poprawy wyglądu lub smaku oraz zmienienia jej właściwości farmakokinetycznych.

Substancje pomocnicze w zależności od roli, jaką spełniają, podzielono na następujące grupy:

1) środki rozcieńczające, czyli wypełniające oraz adsorbenty,
2) środki wiążące, czyli lepiszcza oraz utrzymujące wilgoć,
3) środki rozsadzające,
4) środki poślizgowe,
5) środki zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi tabletek,
6) środki hydrofilizujące. [
4,15.]

Wypełniające i adsorbujące - stosowane są dla wypełnienia masy tabletkowej przy bardzo małych ilościach substancji leczniczej. Zapobiegają one również wilgotnieniu substancji higroskopijnych lub rozpływaniu się mieszanin eutektycznych. Do postaci leku stosowanych doustnie mogą być używane jako wypełniające tylko substancje ulegające strawieniu. W przypadku preparatów doustnych substancje wypełniające mogą równocześnie poprawić smak i zapach.

Głównie stosowanymi substancjami w tej grupie są : skrobia, laktoza, sacharoza, mocznik, kwas borny, chlorek sodowy. Jako substancje wypełniające do pigułek stosuje się między innymi wysuszone drożdże, sproszkowane korzenie lukrecji lub goryczki. Do mieszaniny proszków przeznaczonych do granulacji nadaje się głównie laktoza, skrobia kukurydziana, mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101), mannitol i w mniejszym stopniu cukier puder (sacharoza lub glukoza) oraz fosforan trójwapniowy. Również jako środki wypełniające do sporządzania granulatów stosuje się sorbit, glikokol (kwas aminooctowy), mocznik, czy chlorek sodowy. Jako substancje absorbujące znajdują zastosowanie : skrobia kaolin, bentonit (Veegum), fosforan trójwapniowy, węglan lub tlenek magnezowy, krzemionka koloidalna (Aerosil). [ 16.]

Środki wiążące - pozwalają na uzyskanie dostatecznie plastycznej masy dającej się przerobić na granulat oraz nadania mu większej spoistości, a co za tym idzie, lepszej mechanicznej odporności gotowej tabletce. Stosowane są tutaj substancje :

  1. zwilżające - rozpuszczalniki - woda, etanol, mieszaniny etanolu z wodą, aceton, chloroform, izopropanol itp.
  2. zlepiające - roztwory o dużej lepkości jak :
    syropy z sacharozą, glukozą, sorbitem - dają granulaty podobnego typu jak wiązane rozpuszczalnikami; roztwory substancji wiążących takich jak : guma arabska, tragakanta, skrobia, żelatyna, pochodne celulozy poliwynylopropyrolidon, polioctan winylu i inne.

Środki rozsadzające - zapewniające możliwie najszybszy rozpad tabletki w przewodzie pokarmowym, ułatwiają zadziałanie substancji leczniczych.( Ryc. 11.)

Rycina 11. Schemat wytwarzania i rozpadu tabletek.

Działanie rozsadzające uzyskuje się ;

  1. na skutek pęcznienia różnych substancji organicznych (skrobia, celuloza mikrokrystaliczna - avicel, pochodne celulozy) lub nieorganicznych (bentonit i oczyszczona jego odmiana Veegum, Areosil), które pod wpływem wody kilkakrotnie zwiększają swoją objętość, przez co wywołują gwałtowne rozsadzenie tabletki.
  2. na zasadzie wydzielania gazów, np. tlenu, dwutlenku węgla – otrzymywane przez mieszaniny węglanów
    i kwasów organicznych.
    Stosuje się je w tabletkach musujących.

 

Środki poślizgowe - dodawane są do gotowego granulatu bezpośrednio przed tabletkowaniem lub do masy proszków przeznaczonych do napełniania kapsułek i dzielą się w zależności od działania na :

  1. właściwe poślizgowe - ułatwiają spływanie granulatu z wózka nasypowego i lepsze wypełnianie matrycy - (talk, skrobia, glikole polioksyetylenowe, stearyniany magnezowy oraz wapniowy).
  2. smarujące - zmniejszają tarcie między cząsteczkowe i tarcie pomiędzy tabletką a ścianą matrycy ułatwiając przez to wypchnięcie tabletki z matrycy ( talk, talk silikonowany, stearyniany, kwas stearynowy, monostearyna, parafina stała i ciekła).
  3. antyadhezyjne – zapobiegają przyklejaniu się masy do ścian matrycy i do powierzchni stempla (talk, stearyniany, kwas stearynowy, parafina). [ 4.]

Środki zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi- wykorzystywane są właściwie w tabletkach do ssania, chronią one wtedy przed rozpadem na granulki.

Środki hydrofilizujące – pomagające w zwilżaniu powierzchni tabletek wodą, co usuwa hydrofobowe właściwości substancji leczniczych w czasie tabletkowania. Utrzymywanie wilgoci zapobiega nadmiernemu wysychaniu granulatów i rozpadaniu się podczas procesu tabletkowania. Stosuje się tu : glicerol, glikol propylenowy, sorbitol. W produkcji granulatów i tabletek stosuje się także mleczan sodowy, oceniany jako najlepsza z substancji utrzymujących wilgoć, oraz syrop cukrowy. Wspólną cechą substancji hydrofilizujących jest nie tylko zwiększenie zwilżalności masy tabletkowej, ale także przyspieszenie rozpadu tabletek sporządzonych z tej masy, na skutek ich większej porowatości i ułatwionego w ten sposób wnikania wody do wnętrza tabletki. Najczęściej stosowane są: alkohol cetylowy, jednostearynian glicerylu, skrobia, laktoza ze skrobią, laurylosiarczan sodowy, Aerosol OT, Tween 20 i Tween 80.

Poza wyżej wymienionymi substancjami pomocniczymi, stosowane są również związki, których zadaniem jest:

- adsorbowanie półpłynnych, płynnych lub gęstych substancji leczniczych przez co ułatwiają ich tabletkowanie. Należą tu : skrobia, laktoza, glinka biała, bentonit.;
- opóźnianie rozpuszczania substancji leczniczej - sacharoza, olej kakaowy, parafina stała, kwas stearynowy;
- zabezpieczenie substancji leczniczej przed wpływem czynników atmosferycznych (światło, tlen z powietrza, wilgoć), zabezpieczenie substancji wrażliwych na odczyn środowiska przed działaniem soku żołądkowego, zlokalizowanie
resorpcji leku wyłącznie w jelicie cienkim, wytworzenie postaci leku o regularnym lub przedłużonym działaniu - związki błonotwórcze. Należą tu między innymi: hydroksypropyloceluloza, poliwinylopirolidon, etyloceluloza, eudragit RL i RS, eudragit E, eudragit L, eudragit S.;
- nadanie giętkości i elastyczności kruchym substancją - np.: substancjom błonotwórczym - plastyfikatory. W tej grupie stosowane są : glikol propylenowy do filmów rozpuszczalnych w wodzie; a olej rycynowy, parafina ciekła, oraz ftalany i estry kwasu cytrynowego do filmów nierozpuszczalnych w wodzie.
- działanie antystatyczne - zmniejszają tarcie albo zwiększają przewodnictwo subtelnie rozdrobnionych ciał stałych wykazujących zdolności elektrostatycznego naładowania. Działanie antystatyczne wykazują : talk, stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy, glikol polietylenowy, laktoza. [
15,16.]

Wśród współczesnych substancji pomocniczych stosowanych w produkcji stałych doustnych postaci leku na uwagę zasługują : chitozan, brij 35, polifosfazen, alginian, cyklodekstryny.

 

EMAIL SPIS TREŚĆI
LITERATURA


 

1.6. Trimetoprim, jako składnik preparatów
        farmaceutycznych - mechanizm i spektrum 
działania.

    Trimetoprim to lek przeciwbakteryjny. Jest inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego, enzymu biorącego udział w przemianie kwasu foliowego w postać czynną biologicznie (w komórce bakteryjnej powinowactwo do tego kwasu jest znacznie wyższe niż w komórce zwierzęcej).[ 22.]

    In vitro trimetoprim działa na większość szczepów bakteryjnych takich, jak: Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Hafnia spp., Klebsiella pneumoniae, Legionella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epideridis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio spp., Yersinia spp.[ 24,25.]

Trimetoprim to :
2,4 - dwuamino - 5 - (3',4',5' - trójmetoksybenzylo) – pirymidyna (Ryc.12.)
Wzór sumaryczny:     C14H18N4O3
Masa molowa wynosi:      290,32 g/mol
Synonimy:  Trimethoprimum, Trimetoprym, Trimetoprim.

Wzór strukturalny Trimetoprimu
Rycina 12. Wzór chemiczny trimetoprimu.

    Jako osobny lek, trimetoprim (Trimesan®) stosowany jest w zakażeniach dróg moczowych, dróg oddechowych (zapalenie płuc, będące powikłaniem w zespole nabytego upośledzenia odporności – AIDS) oraz zakażenia przewodu pokarmowego (dur brzuszny, paradur).

    Trimetoprim jest mocno związany z sulfonamidami (sulfametoksazol) i stosowany łącznie z nimi w wielu preparatach. Wykorzystuje się w ten sposób ich działanie synergistyczne. Mechanizm ten pozwala na uzyskanie in vitro działania bakteriobójczego przy stężeniach, w których każdy ze składników działa bakteriostatycznie. Ponadto ryzyko wystąpienia szerokiej oporności jest niewielkie. [ 30, 31.]

    Preparatami złożonymi, stanowiącymi przykłady leków o synergicznym działaniu przeiwbakteryjnym, a wykorzy-stujące w swoim składzie trimetoprim są:

Powyższe preparaty, prócz trimetoprimu zawierają sulfonamidy, które są pochodnymi kwasu sulfanilowego. (Ryc. 13.)


Rycina 13. Wzór ogólny kwasu sulfanilowego.

 

    Sulfonamidy działają na drobnoustroje bakteriostatycznie, hamując ich rozmnażanie. Pomimo wielu lat badań, mechanizm działania przeciwbakteryjnego nie jest jeszcze w pełni wyjaśniony. Nie ma jednak wątpliwości, że podstawowym jego elementem jest antagonizm konkurencyjny z kwasem p-aminobenoesowym (PABA).

    W trakcie biosyntezy kwasu foliowego (PABA) spełnia rolę swoistej witaminy bakteryjnej. Łącząc się z dihydropterydyną, a następnie z kwasem glutaminowym, umożliwia wytworzenie kwasu foliowego, który jest niezbędny do syntezy kwasów nukleinowych. Sulfonamidy, wchodząc na miejsce PABA, blokują proces biosyntezy kwasu foliowego, co powoduje po pewnym czasie zahamowanie syntezy kwasów nukleinowych, a konsekwencji białek. Dotknięte tym drobnoustroje przestają się rozmnażać. Jest to tak zwany proces bakteriostazy. Należy także wspomnieć, że sulfonamidy działają tylko na rozmnażające się drobnoustroje.

Dowiedziono ponadto, że sulfonamidy hamują także przepuszczalność otoczki bakteryjnej dla kwasu glutaminowego, niezbędnego składnika syntezy kwasu foliowego. [ 22,23.]

    Zakres działania sulfonamidów przeciwbakteryjnych jest dość szeroki. Działają zarówno na bakterie Gram-dodatnie, jak i na Gram-ujemne, jednak ich skuteczność jest różna w zależności od rodzaju bakterii. Sulfonamidy są uważane za leki z wyboru w nowokariozie i wrzodzie miękkim. Obecnie sulfonamidy, ze względu na powstawanie szczepów opornych, są rzadko stosowane w zakażeniach wywołanych paciorkowcami, gronkowcami, dwoinką zapalenia opon mózgowych, ziarenkowcami z rodzaju Neisseria, pałeczkami z rodzaju Shigiella i pałeczką okrężnicy. Sulfonamidy nie działają na grzyby, wirusy, riketsje.
[ 30.]


EMAIL SPIS TREŚĆI
POPRZEDNI ROZDZIAŁ ( WSTĘP Część 1. )
NASTĘPNY ROZDZIAŁ ( CEL PRACY )
LITERATURA

MAGISTER 2000 (c)